罗西普托

中文名称:

罗西普托

中文同义词:

洛司普托 (罗西普托);罗西普托

英文名称:

Rosiptor

英文同义词:

AQX10;Rosiptor;AQX-1125;AQX1125;ROSIPTOR;Rosiptor(AQX-1125);AQX 1125 (AQX-1125;semaglutide API;Cyclohexanemethanol, 2-[(3aS,4R,5S,7aS)-4-(aminomethyl)octahydro-7a-methyl-1-methylene-1H-inden-5-yl]-5-hydroxy-2-methyl-, (1S,2R,5S)-;Semaglutide-fermented

CAS号:

782487-28-9

分子式:

C20H35NO2

分子量:

321.5

EINECS号:

相关类别:

原料药;药物肽;医药原料;化工原料;APIs

Mol文件:

782487-28-9.mol

沸点 

451.6±45.0 °C(Predicted)

密度 

1.07±0.1 g/cm3(Predicted)

酸度系数(pKa)

15.05±0.10(Predicted)

概述

索马鲁肽的原研产品由诺和诺德（Novo Nordisk ）公司研发，适应症为成人2型糖尿病。注射剂产品的商品名Ozempic®，使用频次一周一次，于2017年12月5日获美国食品药品监督管理局（ FDA）批准上市，2018年2月8日获欧洲药物管理局（EMA）批准上市，2018年3 月23日获得日本医药品医疗器械综合机构（PMDA）批准上市，2020年4月4日在中国药品监督管理局（NMPA）递交上市申请，目前尚在审评审批中。口服片剂产品的商品名Rybelsus®，于2019年9月20日获 FDA批准上市，2020年3月获欧洲 EMA 批准上市，2020年6月获日本 PMDA批准上市，为全球首款口服GLP-1药物。 索马鲁肽（semaglutide，0.5 mg 或 1 mg 注射液）可用于治疗成人2型糖尿病。此药是高血糖素样肽（GLP-1）受体激动剂，刺激胰岛素分泌，降低高血糖素分泌，与血白蛋白结合半衰期为1周，故用预充笔每周1次给药，辅助饮食和运动，改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。 索马鲁肽有30多个氨基酸，其在结构上的主要特点包括对DPP-4水解酶催化位点的氨基酸进行了替换（Aib⁸），在氨基酸Lys²⁶上通过spacer接枝了十八碳链烷基二酸，以结合白蛋白，延缓肾脏清除。

用途及用法

索马鲁肽是通过基因重组技术，利用酵母生产的人胰高糖素样肽 -1 类似物，与人 GLP-1 具有 94%的序列同源性。它结合饮食和运动，用于2 型糖尿病成人患者的血糖控制，经皮下注射给药，每周 1 次，注射部位可选择腹部、大腿或者上臂。上市剂型为注射剂，本品为可调节剂量、一次性预填充注射笔，由笔型注射器和装有 1.5 mL 液体（含 2 mg 索马鲁肽）的笔芯组成。

药理作用

索马鲁肽为 GLP-1 类似物，与人 GLP-1 有 94%同源性。本品由酵母发酵产生肽链。索马鲁肽的长效机制是基于对结构的修饰，索马鲁肽在第 8 位修改为 α- 氨基异丁酸，用来增加稳定作用，避免被DPP-4 酶降解。此外，通过结构修饰，把肽链第 26位的赖氨酸位置连接上 18 碳脂肪二酸侧链，相比C16 的利拉鲁肽，增长的碳链对白蛋白的亲和力增强 5~6 倍，与白蛋白结合，增大了本品的分子量，避免快速被肾脏清除并防止代谢性降解，延长体内半衰期。

降糖机制

索马鲁肽是继艾塞那肽、利拉鲁肽、阿必鲁肽、度拉糖肽、利司那肽、贝那鲁肽之后，全球第七个获批的GLP-1受体激动剂。同时，也是被誉为史上最好的降糖药。 GLP-1学名胰高血糖素样肽-1，是一种由回肠内分泌细胞分泌的脑肠肽。当GLP-1与GLP-1受体结合时，可刺激胰岛素的分泌，抑制胰高血糖素的释放，进而实现降糖的作用。 在这一过程中，涉及另一个重要的化学物质，即二肽基酶-4，俗称DPP-4。DPP-4的主要作用是降解体内的GLP-1，使GLP-1的含量在体内保持平衡。 研究发现，II型糖尿病患者普遍存在GLP-1分泌不足的现象，而原已不足的GLP-1在DPP-4的降解作用下，进一步减弱了降糖功能，导致患者血糖处于较高的水平。 因此，降糖的思路主要包括两种：一是研制DPP-4抑制剂，令DPP-4失活；二是研制GLP-1的生物类似物，弥补GLP-1的不足。 图1：GLP-1与DPP-4降糖机制 DPP-4抑制剂的代表药物为列汀类药物，目前在国内上市的包括西格列汀、维格列汀、沙格列汀等。列汀类在价格上明显低于GLP-1激动剂，使用便利，不具有低血糖风险与胃肠道不良反应（恶心、呕吐等），在老年II型糖尿病患者人群用药中具有优势。其劣势在于降糖作用中庸，且在胃排空、抑制食欲等方面不起作用。 图2：GLP-1与DPP-4降糖对比： 2017年12月5日，诺和诺德宣布，FDA批准Ozempic（索马鲁肽注射液）用于辅助饮食控制和运动以改善II型糖尿病患者的血糖控制。 在索马鲁肽上市前三个月，2017年9月12日，第53届欧洲糖尿病协会年会发布重大利好，II型糖尿病患者接受每周一次索马鲁肽注射治疗后的降糖和减重效果明显优于安慰剂、西格列汀、甘精胰岛素U100或缓释艾塞那肽。该证据直接推动索马鲁肽的获批上市。

药物相互作用

体外实验证实，索马鲁肽并不抑制或诱导 CYP酶，与药物转运蛋白也不发生作用。索马鲁肽可致胃排空延迟，与口服药物同用时可以降低口服药物的吸收速率和吸收程度。目前尚未发现索马鲁肽与二甲双胍、阿托伐他汀、华法林、地高辛及口服避孕药有相互作用。

用途

索马鲁肽是通过基因重组技术，利用酵母生产的人胰高糖素样肽 -1 类似物，与人 GLP-1 具有 94%的序列同源性。

市场情况

据诺和诺德2020年中报显示，Ozempic®（索马鲁肽注射剂）现已在全球43个国家上市，2020上半年销售额增长152%，达95.91亿丹麦克朗（约15亿美元）；2019年刚刚批准的Rybelsus®（索马鲁肽口服片剂）销售额达到5.84亿丹麦克朗（约9200万美元）。 据全球药物市场专业预测公司Evaluate Pharma的预测，2024年，全球索马鲁肽注射剂销售额预计可以达到52.8亿美元，口服索马鲁肽预计可以达到32.3亿美元，注射剂和口服剂全球销售额预计85亿美元。

专利情况

据悉，原研索马鲁肽产品的化合物专利（US8,536,122），将于2026年3月20日到期；诺和诺德在中国申请的制剂专利《对于生产和用于注射装置中是最佳的含有丙二醇的肽制剂》（CN200480034152.8）目前处于实质审查状态。重庆派金研发的索马鲁肽产品计划申请相关专利。