利西拉来
中文名称:
利西拉来
中文同义词:
醋酸利西拉来|利西拉来;利西拉来;醋酸利西拉来;利司那肽;利西拉肽;利西拉肽, >98%
英文名称:
Lixisenatide
英文同义词:
Lixisenatide, >98%;lixisenatide;Lixisenatide|Lixisenatide Acetate;Lixisenatide Acetate;Lixisenatide USP/EP/BP
CAS号:
320367-13-3
分子式:
C215H347N61O65S
分子量:
4858.53
EINECS号:
相关类别:
多肽;多肽-客户肽;药物多肽
Mol文件:
320367-13-3.mol
CAS 数据库
320367-13-3
GLP-1 受体激动剂
利西拉来是一种胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，GLP-1 是帮助血糖水平正常化的一种激素。这款药物的安全性与有效性在 10 项临床试验中得到评价，这 些试验总共招募了 5400 名 2 型糖尿病患者。 在这些试验中，利西拉来作为单药疗法及与其它 FDA 批准糖尿病药物（包括二甲双胍、磺酰脲类药物、吡格列酮及基础胰岛素）的合并用药均得到评价。在这些试验中，利西拉来的使用改善了糖化血红蛋白（一种血糖水平指标）水平。 此外，在心血管结局试验中，逾 6000 名处于粥样硬化性心血管疾病风险的2型糖尿病患者以利西拉来或安慰剂进行了治疗。利西拉来在这些患者中的使用未增加心血管不良事件的风险。 利西拉来不应用于治疗1型糖尿病患者或血液中酮类或尿增加（糖尿病酮症酸中毒）的患者。与利拉来相关的最常见副作用是恶心、呕吐、头痛、腹泻及头晕。在以利西拉来及其它抗糖尿病药物如磺酰脲类和/或基础膆治疗的患者中，低血糖是另一种常见的副作用。此外，严重超敏反应（包括过敏症）在利西拉来临床试验中有报道。
利司那肽
利司那肽(英文名：Lixisenatide)是由法国Sanofi Aventis和Zealand公司共同开发，于2013年相继获欧洲和日本批准，美国还在注册阶段。从结构上看，利司那肽是Exendin-4去掉38位的Pro，并在39位的Ser接6个Lys。经过结构修饰，Lixisenatide的半衰期相对Exenatide有所延长，可每日一次皮下注射。与Exenatide相比，两者不良反应发生率类似，但一天一次的Lixisenatide在一定程度上提高了患者顺应性，降低了低血糖事件的发生。2015年，Lixisenatide在欧洲和日本的总销售额已达4400万美元。另外Lixisenatide与Insulin glargine的复方产品LixiLan正处于临床3期，其上市后也会成为一大卖点。毕竟Insulin glargine是当前销量最好的胰岛素产品，2014年销售额已经超过80亿美元。
生物活性
Lixisenatide (Lyxumia, Adlyxin, ZP10A peptide, AVE0010)是一种短效的（一天一次给药）的glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor激动剂(GLP-1RA)，在受体结合研究中，其对人源GLP-1受体的IC50值为1.4 nM。
靶点
Target Value
GLP-1R
(Cell-free assay) 1.4 nM
Target
Value
GLP-1R
(Cell-free assay)
1.4 nM
体外研究
Lixisenatide保护Ins-1细胞（大鼠来源的β细胞系）免于脂质和细胞因子诱导的凋亡。在人类胰岛中，Lixisenatide还能阻止脂毒性诱导的胰岛素消耗(枯竭)、维持胰岛素的产生、储存以及胰腺β细胞功能。在过表达人源GLP-1受体的CHO-K1细胞中的结合实验表明，Lixisenatide是一种非常有效的、选择性的GLP-1 receptor激动剂，Lixisenatide的结合亲和力(Ki = 1.33 ± 0.22 nM)是人类GLP-1（Ki = 5.09 ± 1.19 nM）的4倍多。在大于80种不同的结合实验中，Lixisenatide并不与其他潜在的药物靶标有相关的相互作用，说明其对GLP-1受体的高选择性。
体内研究
Lixisenatide的半衰期为2-4小时，相较于长效的GLP-1来源的肽段如liraglutide和albiglutide，其半衰期短，所以它被归类于短效的GLP-1受体激动剂。Lixisenatide可显著地改善葡萄糖反应性胰岛素分泌。在健康的血糖正常性的犬类中，单次皮下注射lixisenatide将引起口服葡萄糖筛查后血糖浓度依赖性的减少并显著减少餐后血糖波动，而不增加胰岛素浓度。Lixisenatide在犬类中对餐后血糖波动的作用，至少部分地，与抑制胃排空、延迟肠道葡萄糖的吸收相关。在db/db小鼠模型和ZDF大鼠模型中，lixisenatide在其口服葡萄糖筛查后也将引起血糖浓度依赖性的减少，这一活性为葡萄糖依赖性，对生理葡萄糖浓度没有作用。在db/db小鼠中，慢性lixisenatide给药可阻止糖耐量持续恶化，这与糖基化血红蛋白(HbA1c)的显著的浓度依赖性减少相关。在ZDF大鼠中，持续12周皮下输注50 μg/kg/day的lixisenatide可显著地降低基底血糖、改善口服糖耐量。在血糖量正常的大鼠中，不具有降血糖作用、也不改变HbA1c水平。Lixisenatide通过刺激胰岛细胞增殖和再生、抑制胰岛细胞的凋亡，可维持β细胞的总量和功能。Lixisenatide在患有糖尿病的动物中可维持胰腺响应能力。
