阿特珠单抗

中文名称:

阿特珠单抗

中文同义词:

阿特朱单抗;阿特珠单抗;达雷木单抗;阿替唑单抗;阿特利珠单抗

英文名称:

Atezolizumab

英文同义词:

Atezolizumab;MPDL3280A;Atezolizumab (anti-PD-L1)

CAS号:

1380723-44-3

分子式:

分子量:

0

EINECS号:

相关类别:

原料药;单抗4

Mol文件:

Mol File

单克隆抗体

阿特珠单抗是一种单克隆抗体，用于与肿瘤细胞和肿瘤浸润性免疫细胞上表达的PD-L1蛋白结合，阻断其与PD-1和B7.1受体的相互作用。通过抑制PD-L1，阿特珠单抗可以激活T细胞。阿特珠单抗最初问世是在2016年，目前在欧盟和美国等80多个国家获得批准用于治疗转移性尿路上皮癌。 2019年3月8日，美国FDA加速批准罗氏旗下GENETECH公司研发的PD-L1单抗药物阿特珠单抗(Atezolizumab)联合化疗（白蛋白紫杉醇）一线治疗无法切除的局部晚期或转移性PD-L1阳性的三阴性乳腺癌(TNBC)，这是三阴性乳腺癌首个获批的免疫疗法。 结果显示，阿特珠单抗显著降低疾病进展或死亡的风险40％，中位无进展生存期分别为7.2个月 vs. 5.5个月。在PD-L1阳性人群中，联合治疗组中位PFS为7.5个月，对照组为5个月，差异有显著性。在12.9个月的随访中，PD-L1阳性患者的中期分析显示，总生存显著延长(25.0个月vs. 15.5个月)，结果令人鼓舞。

药理作用及作用机制

PD-L1可能被表达肿瘤细胞和/或肿瘤浸润免疫细胞上和可能对在肿瘤微环境中抗肿瘤免疫反应的抑制作用有贡献。PD-L1的结合至T细胞上发现PD-1和B7.1受体和抗原提呈细胞抑制细胞毒性T细胞活性，T-细胞增殖和细胞因子产生。阿特朱单抗是一个单克隆抗体结合至PD-L1和阻断它的与PD-1和B7.1受体两者相互作用。这个释放PD-L1/PD-1介导的免疫反应的抑制作用，包括抗肿瘤免疫反应的活化无诱导抗体依赖细胞细胞毒性。在同源小鼠肿瘤模型中，阻断PD-L1活性导致肿瘤生长减低。

适应症

阿特朱单抗用于治疗在含铂化疗期间或之后病情恶化的转移性非小细胞肺癌。

生物活性

Atezolizumab (anti-PD-L1)是人源、IgG1单克隆抗体，阻止PD-L1与PD-1和B7.1的相互作用，但不影响PD-L2与PD-1的相互作用；MW：145 KD。

靶点

Target Value hPD-L1 (Cell-free assay) 0.4 nM(Kd)

Target

Value

hPD-L1 (Cell-free assay)

0.4 nM(Kd)

体外研究

Atezolizumab (anti-PD-L1)的主要特征是，它是一种FcγR结合缺陷的抗体抑制剂，它不能与吞噬细胞上的Fc受体结合，因而不会引起抗体依赖性的细胞毒性(ADCC)。Atezolizumab的处理会引起细胞因子的改变，包括IL-18, IFNγ, CXCL11的瞬时增加和IL-6的瞬时减少。处于增殖状态的CD8+ T细胞数目在atezolizumab处理后会增多。

体内研究

Atezolizumab (anti-PD-L1)通过阻止PD-L1/PD-1免疫检查点，减少肿瘤微环境中的免疫抑制信号，同时增强T细胞介导的对抗肿瘤的免疫反应。最开始对Atezolizumab的药代动力学的研究在cynomolgus monkeys和小鼠中进行，其分布容积约为血浆中体积。给药24小时后，atezolizumab在体内生物分布于脾脏、肾脏、肝脏、心脏和肌肉（按数量级排序）。在携瘤动物中，Atezolizumab也会在肿瘤中积累，最开始是在肿瘤的推挤边界（pushing order），进而向肿瘤核心区域进展，尤其是肿瘤坏死时。Atezolizumab的药代动力曲线是剂量依赖性的（非线性）。给药后24-48小时，当血浆浓度>0.5 μg/mL时，循环的CD4和CD8 T细胞中，PD-L1受体被atezolizumab占据饱和。Atezolizumab与PD-L1的结合亲和力在猴子和人类中类似。